Как такое полезное вещество, как холестерин, становится смертельным?

Группа израильских исследователей из Научного института Вейцмана изучила, как обычный холестерин в организме  может стать смертельным.

Возможно, вы не знаете, что холестерин ЛПНП является «плохим» и что его переизбыток в  крови подвергает человека риску возникновения атеросклероза.

Работа холестерина состоит в том, чтобы обеспечить эластичность жирному веществу, которое находится в составе клеточных мембран.  ЛПНП (липопротеины низкой плотности) действуют как «упаковка», помогая холестерину проходить через кровь и даже расщеплять молекулярный холестерин, который оседает на стенках кровеносных сосудов.

Проблемы начинаются тогда, когда образуются кристаллы холестерина. Это материал бляшек, которые появляются в очагах поражения, вызывая необратимые повреждения, приводящие к атеросклерозу и, в конечном итоге, к сердечным заболеваниям и инсультам.

В своих исследованиях ученые показали, что эти вредные кристаллы холестерина образуются в иммунных клетках двумя различными способами, которые невольно помогают в прогрессировании заболевания.

Когда уровень ЛПНП в крови слишком высок, часть его откладывается на стенках кровеносных сосудов. Там холестерин подвергается окислению, что делает эти молекулы токсичными для клеток, выстилающих кровеносные сосуды.

Когда иммунная система распознает артериальное поражение, вызванное процессом окисления, она посылает клетки, называемые макрофагами, чтобы «съесть» вредный материал. Но макрофаги, которые «переедают» —  образуют слишком много вредных веществ и отмирают.

Мертвые клетки и выделяющиеся жирные молекулы накапливаются в месте первоначального поражения артерий, усиливая воспаление и приводя к образованию кристаллов холестерина.

«Накопление кристаллов холестерина является важным шагом в патологической цепочке событий, которая включает гибель клеток, воспаление и возникновение артериальной болезни. Мы выяснили, что кристаллы могут образовываться очень быстро в этой цепочке», — сказала профессор Лиа Аддади из Отдела структурной биологии Института Вейцмана.

На фото ниже — группа израильских исследователей из Научного института Вейцмана.

Исследование проводилось под руководством доктора Нета Варсано из лаборатории Аддади.

«Кристаллы наблюдаются как вне макрофагов, так и внутри них, и ранее было трудно понять, когда именно они начинают формироваться», — комментирует доктор Варсано.

Исследовательская группа стала сотрудничать с лабораторией профессора Лесли Лейзеровица из института  Вейцмана, чтобы совместно разработать метод, который позволил бы им отслеживать весь процесс.

Чтобы наблюдать за процессом кристаллизации, команда выращивала клетки макрофагов и добавляла к ним холестерин ЛПНП. Затем ученые наблюдали их, используя комбинацию методов, включая флуоресцентную микроскопию высокого разрешения и криогенную рентгенографию.

В результате команда смогла увидеть уникальные детализрованные трехмерные изображения кристаллов и проследить их ранний рост.

На фото ниже — объемная визуализация сегментированных данных крио-SXT четырех разных кристаллов из нескольких ячеек.

Самые ранние кристаллические структуры, которые обнаружили ученые, были тонкими, плоскими ромбовидными тромбоцитами в мембранах клеток. Затем исследователи обнаружили внутри клеток более крупные кристаллы, вытянутые и игольчатые. Похоже, что они действуют как иголки, которые пронзают клеточную мембрану и разрывают ее.

Аддади сказал, что эти большие кристаллы стали для них сюрпризом, так как они не обнаруживаются в стандартных исследованиях кристаллов холестерина в пробирке.

Совместно с доктором Надавом Эладом из Института поддержки химических исследований, лаборатория Аддади охарактеризовала кристаллическую структуру каждой формации. Ученые отметили, что удлиненные кристаллы обычно были организованы вокруг полой или цилиндрической трубы, но иногда имели спиральную форму.

Доктор Варсано сказал, что им потребуется больше усилий, чтобы полностью разгадать загадку того, как холестерин превращается в смертоносные кристаллы. Исследовательская группа сейчас сравнивает образцы, полученные от разных людей, чтобы увидеть, одинаково ли образуются кристаллы у всех или есть различия.

Аддади посвятила свою карьеру исследованию того, как кристаллы функционируют в живых существах. Недавно она была избрана членом Американской академии наук, и это исследование кристаллов холестерина стало ее первой статьей в журнале.

В этом исследовании также приняли участие Тали Дадош и Иддо Пинкас из Weizmann’s Chemical Research Support; Фабио Беги из Миланского университета; Ева Перейро и Ана Перес-Берна из Испании; и профессор Говард Крут из Экспериментального отдела атеросклероза Национального института сердца, легких и крови Национального института здравоохранения США.